經皮給藥系統（transdermal therapeutic system，TTS）是指經皮膚給藥而起到局部或全身治療作用的控釋制劑。TTS的突出優勢表現在可避免肝臟的首關效應及藥物在胃腸道的降解，減少對胃腸的刺激；可維持穩態的血藥濃度，避免口服給藥引起的血藥濃度峰谷現象，降低毒副作用；可發揮長效作用，延長給藥間隔，減少給藥次數，方便患者的使用[1-2]。

　　中藥凝膠貼膏（原凝膠膏劑或巴布膏劑）系指中藥原料藥物與適宜的親水性基質混勻后涂布于背襯材料上制成的貼膏劑[3]。中藥凝膠貼膏作為TTS的重要組成部分，除了具備TTS的優勢外，與傳統的黑膏劑、橡膠膏劑相比，采用水溶性高分子材料作為基質具有保濕性能好、與皮膚的相容性好、透氣且可反復貼敷等優勢，越來越受到科研工作者的重視[4]。

　　在中醫藥理論的指導下，中藥凝膠貼膏在繼承了傳統中藥膏劑的基礎上，充分結合現代凝膠膏劑的制備工藝和質量要求，為中醫外治的理論研究和中藥資源的二次開發提供了新的方向。本文從中藥凝膠貼膏的發展現狀、基質輔料、制備工藝、質量控制等方面進行綜述。

　　1  中藥凝膠貼膏劑的發展現狀

　　自20世紀80年代發展至今中藥凝膠貼劑得到快速發展，被《中國藥典》2000年版首次收錄并以巴布膏劑命名，做了相應的質量規定?！吨袊幍洹?010年版將巴布膏劑改名為凝膠膏劑，并對凝膠膏劑的生產和貯藏條件做了相關規定，且規定了相應的檢查指標，如應對凝膠膏劑進行含膏量、賦型性、黏附性、微生物限度的檢查，為凝膠膏劑的質量控制提供了法定依據?！吨袊幍洹?015年版將其重新定義為凝膠貼膏，歸為貼膏劑項下。原國家食品藥品監督管理總局（CFDA）公布的目前已上市中藥品種有9個，包括消炎鎮痛巴布膏、祛風骨痛巴布膏、復方紫荊消傷巴布膏、骨友靈巴布膏、蟾酥鎮痛凝膠膏、蟾烏凝膠膏、關節鎮痛巴布膏、戟生止痛膏、少林風濕跌打凝膠膏，臨床中主要外用于軟組織損傷、風濕痹痛、關節炎等病癥。關于中藥凝膠膏劑的專利申請和新藥研究不斷增加，涉及到心血管、皮膚、呼吸、循環等多個系統疾病的藥物，通過查閱中國知網近5年的關于中藥凝膠膏劑的研究文獻并進行總結，部分研究實例見表1。中藥凝膠貼膏劑在迅速發展的同時，也存在著諸多問題：首先中藥成分復雜且多以復方為主，用藥量大，膏體載藥量受到限制；基質配比不合理，產品質量不穩定，易出現脫膏、漏膏等現象，與皮膚的追隨性差；質量評價體系不完善，質量評價的技術水平低，缺乏統一規范的質量標準；生產設備和技術相對落后，極大限制了中藥凝膠貼膏劑的產業化、規?；l展[5-7]。

 

 

　　2  中藥凝膠貼劑的基質組成

　　中藥凝膠貼劑由背襯層、膏體層和保護層組成，其中膏體層是凝膠貼劑的關鍵，是藥物的儲庫，決定著凝膠貼劑質量的優劣。膏體層的基質可分為非交聯型和交聯型基質，交聯型基質已成為研究的重點[24]。交聯型基質組成復雜，基質的處方設計對膏體整體的黏附性、流動性、透皮吸收、保濕性等性能起著關鍵作用。

　　2.1  交聯骨架

　　基質中的骨架材料一方面產生黏性，使膏體可以貼敷于皮膚表面，另一方面支撐膏體內部分子形成網狀立體結構，使膏體產生足夠的內聚力和彈性及一定的強度。常用的親水性凝膠骨架包括合成及半合成和天然高分子聚合物。合成及半合成的高分子聚合物包括：聚丙烯酸鈉、聚維酮、聚乙烯醇、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素等；常用的天然高分子聚合物包括明膠、阿拉伯膠、西黃芪膠、白及膠、海藻酸鹽、瓊脂等[5,25]。

　　聚丙烯酸鈉、卡波姆、明膠等高分子聚合物在基質的制備過程中，通過加入交聯劑及交聯調節劑，高價金屬離子與交聯骨架螯合，產生交聯固化反應，交聯調節劑則可以調節交聯固化的反應時間和程度，高分子聚合物的線型分子鏈彼此鍵合，形成交聯網狀結構。常用的交聯劑主要是一些高價的金屬離子，以鋁鹽較為常用，包括有甘氨酸鋁、甘羥鋁、氯化鋁、氫氧化鋁等；常用的交聯調節劑包括檸檬酸、酒石酸、乳酸、蘋果酸、乙二胺四乙酸（EDTA）等[26]。

　　2.2  填充劑

　　填充劑一方面對膏體的成型起著重要作用，另一方面對膏體的黏附性及內聚力產生影響，可改善水溶性高分子材料因吸水膨脹而產生的過黏現象。常用的填充劑有高嶺土、微粉硅膠、皂土、白陶土、二氧化鈦、碳酸鈣、氧化鋅及二氧化鈦、藥物細粉等[27-28]。

　　2.3  保濕劑

　　親水凝膠型骨架的含水量較大，保濕劑的加入可延緩基質的失水，促進皮膚的水合作用，同時保濕劑對基質的賦型性、黏附性以及藥物的釋放產生影響。常用的保濕劑有甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇等，2種保濕劑復合體系的保濕效果更佳[28-29]。

　　2.4  促透劑

　　由于皮膚角質層的屏障限速作用，導致多數藥物透皮速率慢、透過量低。加入適量的透皮吸收促進劑，通過可逆性改變皮膚結構并降低藥物經過皮膚時所受阻力，使藥物達到局部治療或全身吸收的目的。促透劑分為天然和合成的兩大類，天然的促透劑主要為中藥揮發油類，包括萜類及內酯類等，如薄荷腦、龍腦、桉油及其他揮發性提取物等；合成促透劑主要有月桂氮酮（azone）、二甲基亞砜（DMSO）、丙二醇、冰片、二甲基亞酰胺、有機酸及酯類、酞胺類等[30]。DMSO由于有較強的毒性和皮膚刺激性目前已少用，月桂氮酮是目前公認的一種較好的透皮吸收促進劑[4]。

　　現多采用多元體系，使用2種以上促透劑，一方面可以減少促透劑的用量，另一方面聯合使用可以達到更好的透皮吸收效果。樓步青等[31]采用體外透皮實驗，以增滲倍數（enhancement ratio，ER）為指標，考察氮酮、油酸、丙二醇單一或混合應用時對雙黃巴布劑中所含鹽酸小檗堿體外經皮滲透的促進作用，確定氮酮-丙二醇-油酸的比例為3∶5∶1，結果表明使用三元體系，可克服單元體系增滲不足和對膏體產生的不良影響。

　　3  制備工藝

　　中藥凝膠貼劑外觀上應色澤均勻、無氣泡及顆粒感，無脫膏、漏膏及皮膚殘留現象，應具備有良好的黏附性、保濕性及優良的透皮吸收效果。凝膠貼劑的制備工藝與上述性質密切相關，深入探究中藥凝膠貼劑的基質工藝，制定合理的中工藝路線成為研究的重點[32]。

　　3.1  基質配比研究

　　中藥凝膠貼劑的基質研究圍繞著交聯骨架、保濕劑、填充劑、交聯劑等的配比展開，采用合理的實驗設計方法和評價指標對基質進行綜合評價，優選基質配比方案。目前多采用正交試驗設計、均勻試驗設計或效應面優化法等方法來優選基質配方。評價指標包括有初黏力、持黏力、剝離強度及綜合感官等。薛彩紅等[33]采用L9（34） 的正交試驗設計，以外觀、剝離強度、基質殘留、皮膚黏附性及反復揭貼性為指標，重點考察聚乙丙烯酸鈉-壓敏膠、羧甲基纖維素鈉-明膠、甘羥鋁、甘油的用量，最終確定以上處方配比為0.5∶1.0∶0.4∶0.1∶0.3∶3.0，制得的壯藥六味巴布劑具有良好的賦型性，無皮膚殘留。張洪兵等[17]采用星點設計-效應面優化法，以初黏力和外觀（膏體性狀、殘留性、皮膚追隨性）為綜合評價指標，對實驗數據采用歸一化法，以歸一值（OD）對各因素進行多元線性、非線性回歸分析，最終確定NP-700、卡波姆940、甘羥鋁、微粉硅膠、甘油的配比為5.34∶0.63∶0.20∶6.00∶30.00時，制得的復方止痛巴布劑基質黏力適宜，無殘留，膏體性狀良好。李智勇等[34]采用均勻設計法U17（1716） 優選癌痛巴布劑的基質配方，以初黏力、剝離強度和外觀綜合得分為優選指標，得到的最佳基質配比為聚丙烯酸鈉-明膠-高嶺土-甘羥鋁-蓖麻油-甘油-聚乙烯醇6.46∶6.00∶4.10∶0.08∶0.10∶56.00∶0.05，制備的巴布劑外觀光滑、黏度適宜，具有良好的延展性。

　　3.2  成型工藝研究

　　3.2.1  藥物因素 多數中藥以提取物浸膏的形式加入到基質處方中，提取物成分復雜多樣。如藥物酸堿性對基質的pH值產生影響，進而影響到貼劑的黏附性；藥物的解離情況同樣對成型產生影響，當中藥的提取物中存在游離離子時，游離離子進入高分子聚合物的網狀結構中，改變膏體交聯固化的時間和程度，最終影響膏體的各項性能[35]。因此需對中藥提取物的化學性質進行考察，通過合理地添加輔料的方式減少藥物對制劑成型的影響。

　　3.2.2  膏體因素 膏體對制劑成型的影響主要體現在2個方面：一是膏體的含水量，作為親水凝膠型骨架，凝膠貼劑中的水分比重較大，通常在40%～60%[36]，高分子聚合物材料通過水溶脹、溶解產生黏性，但過高或者過低的含水量都會產生不良影響。二是膏體的載藥量，含藥量過高給制劑成型造成困難，藥量過低，則無法達到臨床療效。李琳等[37]研究不同載藥量的燈盞花素巴布劑對經皮吸收的影響，采用微滲析技術考察其在體經皮促滲情況，結果顯示載藥量為1.5%、1.0%、0.5%時，燈盞花素的在體累積透過量分別為8.32、6.53、6.38 μg/cm2，進一步確定了巴布劑的載藥量。

　　3.2.3  工藝因素 在膏體制備過程中，制備工藝條件對成型的影響集中體現在：①物料添加順序，基質組成中涉及到交聯骨架、填充劑、交聯劑等輔料，有合成或半合成的高分子聚合物，亦有各種無機物和其他物料，其理化性質的不同需要合理的添加順序，否則直接影響膏體的成型固化[38-39]。白才堂等[40]考察不同物料的3種添加方式，最終確定先將高分子凝膠相與加入藥物和保濕劑的水相充分混合均勻作為混合相，再將加有交聯劑的水相緩慢滴加到混合相中，可制得富有彈性和光澤的膏體。②混合攪拌的程度，在各物料混合攪拌過程中，攪拌的時間和速度對膏體影響較大，時間過短，各物料混合不均勻；時間過長亦或是速度過快，會使膏體產生大量氣泡，在攪拌過程中高分子基質的分子鏈斷裂，而使膏體的黏性降低[41-42]。③煉合及干燥溫度，煉合及溫度過高會使膏體的黏性降低，需根據具體的基質組成，選擇最為適宜的煉合溫度。劉林等[43]通過正交試驗設計，以持黏力、外觀等綜合評分為指標，重點考察煉合溫度、煉合時間和攪拌速度對β-細辛醚巴布劑制備工藝的影響，最終確定最佳制備工藝為載藥量為8.7%，攪拌轉速500 r/min，煉和溫度45 ℃，煉和時間15 min，制得外觀光澤、黏力適中的巴布劑。

　　3.3  成型工藝新技術的應用

　　由于中藥成分的復雜性，為進一步適應凝膠貼劑的制劑要求，解決制備過程中的實際問題，越來越多的制劑新技術、新工藝被用于中藥凝膠貼劑的制備。

　　3.3.1  固體分散體技術  固體分散體應用于中藥凝膠貼劑的制備，可提高藥物的分散度，有利于藥物的溶出和吸收，進而提高藥物的經皮滲透量。林以寧等[44]利用載體聯用技術，將黃芩苷分別制備成固體分散物、磷脂復合物、磷脂復合物的固體分散體，采用改良Franz擴散裝置，測定此3種巴布劑的透皮吸收特征，磷脂復合物的固體分散體、固體分散物、磷脂復合物和黃芩苷原型藥物的透皮速率分別為135.26、100.22、76.10、49.31 μg/（cm2·h），結果表明磷脂復合物的固體分散體的透皮速率最高，有效的提高了黃芩苷藥物的透皮吸收。

　　3.3.2  微乳技術 微乳技術將水相、油相通過乳化劑制備成膠體分散體系，有利于脂溶性藥物更好地與親水基質混合，同時可提高皮膚透過率。張廣唱等[18]為提高吳茱萸提取物中脂溶性成分的透過率，使藥物與基質更好的混合，制備了吳茱萸水包油微乳巴布劑，確定微乳處方為吳茱萸提取物-肉豆蔻酸異丙酯-丙二醇-聚山梨酯80-氫化蓖麻油-水0.3∶0.6∶3.6∶3.6∶3.6∶18，制備水包油微乳巴布劑中吳茱萸堿和吳茱萸次堿的體外24 h透皮累積滲透量為普通巴布劑的1.86、1.40倍。

　　3.3.3  包合技術 中藥揮發油成分一方面發揮著藥理活性作用，在一定程度上可促進藥物的經皮吸收，但大量揮發油的存在會給凝膠貼的制備造成困難。包合技術應用于中藥凝膠貼劑的制備可改善揮發油在制劑中的穩定性[45]。陳紅梅[46]通過利用β-環糊精包合技術，將清涼活化巴布劑中揮發油成分進行包合，有利于揮發性成分在水溶性基質中的分散，提高了制劑穩定性。

　　3.3.4  超微粉碎技術  凝膠貼劑中一部分中藥以原藥的藥粉入藥，藥物經細胞級粉碎后，可得到更小的粒徑和更大的比表面積，能夠使藥物有效成分快速釋放出來，同時以超微細粉入藥，藥物與基質混合的相容性更好[47]。李躍輝等[48]采用超微粉碎工藝，將蒲黃粉碎為粒徑37 μm（D90）、11 μm（D50），制備腫痛消超微巴布劑，采用Franz擴散池，測定異鼠李素-3-O-新橙皮苷的透皮速率，并與普通腫痛消巴布劑比較，兩者的透皮速率分別為3.038 2和2.796 7 μg/（cm2?h），累積滲透量與透皮速率均優于普通腫痛消巴布劑，結果表明超微粉碎技術可有效提高藥物的溶出和透皮吸收。張偉等[49]對比川芎超微細粉巴布劑和普通細粉巴布劑中阿魏酸在離體兔皮中的釋藥速率，實驗結果表明超微細粉巴布劑4 h內阿魏酸累積透皮釋放率可達42.57%；20 h達到58.26%，比普通細粉樣品巴布劑的累積透皮釋放率高出近15%。

　　4  質量控制研究

　　《中國藥典》2015年版對凝膠貼劑的外觀、含膏量、賦形性、黏附力、耐熱性等常規項進行了規定。中藥凝膠貼劑中的中藥成分復雜，對膏體各項性能影響較大，其中主要體現在對膏體黏附性的影響。于此同時，中藥成分的釋放和透皮吸收問題以及有毒中藥對皮膚的刺激性問題都需要深入探討和研究。因此建立客觀、科學、全面和統一的質量標準，完善能夠體現中藥凝膠貼劑制劑要求的質量規范具有重大意義。

　　4.1  黏附性研究

　　藥典對黏附力的質量評價包括膏體的初黏力、持黏力以及剝離強度3個方面，并未對儀器的參數類型、背襯材料以及質量標準做出規定。大量研究者通過儀器評價和感官評價相結合的方式對膏體性能進行評價，然而常規儀器評價不能反映膏體內在流變學參數，感官評價雖具有一定的實際意義，但同時也存在客觀性不強，個體間差異較大等問題，不能全面真實地反映凝膠貼劑的內在質量。

　　對于交聯型水凝膠貼劑的基質，通過測定其流變學參數，可以客觀真實地反應膏體內在交聯情況，為基質的黏附性評價提供參考依據。王劍等[50]在篩選基質填充劑處方時，通過旋轉流變儀測定不同填充劑基質配方的流變學性質，包括測定復數模量（G*）、彈性模量（G′）和黏性模量（G″）流變學參數，結果表明不同填充劑隨著質量分數的增加，G′和G″均增加，其中微粉硅膠的影響最大，其質量分數由1%增加到5%時，G′和G″分別增加了99%和130%，G′和G″的改變影響了基質的彈黏性。顧圣瑩等[51]研究建立了巴布劑流變參數和基質黏性的趨向關系，得出巴布劑初黏力與低頻條件下的相位角δ（ω＝0.1 rad/s）呈負相關，剝離強度與G′100/G′0.1值呈負相關，膏體的內聚力與蠕變柔量（Jc）呈負相關，δ0.1值為24°～26°、G′100/G′0.1值為5～7、Jc值為0.1左右時，膏體的黏性適宜。吳偉等[52]則從高分子熱力學的性能闡述了玻璃化轉變溫度（Tg）對基質交聯固化的影響，膏體出現過硬或爛膏等現象，均與高分子材料的Tg密切相關，應時刻關注膏體整體Tg與各輔料的Tg及相對分子質量分布指數、生產工藝等因素的關系，為研究基質性能及制備工藝提供了新的思路。

　　4.2  透皮吸收研究

　　活性物質從基質釋放，透皮吸收是藥物發揮局部或全身治療作用的關鍵，也是保證產品質量重點把控的內容。體外離體透皮實驗研究中，藥物的理化性質、接受液和動物皮膚的種類、評價指標的選擇都會對透皮實驗結果產生影響。

　　中藥成分以單體入藥和以浸膏入藥時，藥物的釋放過程和透皮吸收行為有所不同。鄧亞利等[53]對比了青藤堿、雷公藤甲素單體組成的復方巴布和兩者提取物浸膏的藥物釋放和透皮行為，通過測定體外釋放度，表明青藤堿、雷公藤甲素的體外釋放符合Higuchi方程，青藤堿、雷公藤甲素以單體入藥和以浸膏入藥，在相同基質中的釋藥速率（J）基本相同；通過Franze擴散池法測定體外透皮吸收情況，各參數分別按零級、一級與Higuchi動力學方程進行線性回歸，擬合符合零級動力學過程，單體入藥的青藤堿、雷公藤甲素透皮速率均稍大于浸膏入藥。

　　中藥凝膠貼劑的組方往往龐大復雜，指標成分眾多，選擇合適的體外透皮評價指標對質量控制的意義重大。吳笑如等[54]采用立式Franz擴散池，通過酸性染料比色法和HPLC法分別測定傷濕止痛巴布劑中總生物堿和阿托品、硫酸士的寧的經皮累積透過量（Q），將Q對時間（t）進行回歸，結果表明以總生物堿為指標和以阿托品、士的寧為指標的體外透皮結果，二者符合零級動力學過程，均能較好地反映貼劑的透皮吸收過程。

　　體外透皮實驗研究中，接收液（滲透介質）的種類、離體動物皮膚的選擇會對實驗結果造成不同影響。孫媛等[55]采用改良Franz擴散池法，分別以65%乙醇溶液、生理氯化鈉溶液、2%十二烷基硫酸鈉溶液、2%聚山梨酯80溶液、30%乙醇溶液作為接收溶液，考察昆明雌鼠、雄鼠以及SD大鼠的離體皮膚，來確定腫痛巴布劑體外透皮實驗的滲透介質和皮膚種類，通過薄層色譜法定性表明，采用30%乙醇溶液為接收液和雄性小鼠皮膚藥物透皮后響應最好。

　　4.3  皮膚刺激性研究

　　凝膠貼劑的用藥部位在皮膚，藥物貼敷后對皮膚產生的刺激性及毒性，需進一步的論證和控制。評價毒性藥物的用藥安全性以及小兒用藥的特殊性，對中藥凝膠貼劑的產品質量控制和臨床用藥安全具有重要的指導意義。豐偉等[56]考察馬錢子巴布劑中毒性藥物馬錢子對皮膚的刺激性，采用一次給藥和多次給藥進行皮膚刺激實驗，以新西蘭白兔為模型，實驗結果表明單次給藥不論完整皮膚還是破損皮膚，均未出現刺激紅斑、水腫或其刺激現象，多次給藥用于破損皮膚時出現微紅斑，應盡量避免用于破損皮膚；以豚鼠為模型觀察皮膚致敏性，結果表明馬錢子巴布劑并未產生過敏反應。王京霞等[57]通過新西蘭兔多次給藥的皮膚刺激性實驗，驗證小兒止瀉巴布劑對新西蘭兔完整皮膚無刺激性，對破損皮膚有輕度刺激性，為小兒止瀉巴布劑的臨床安全應用提供了參考。

　　5  展望

　　中藥凝膠貼劑與傳統的黑膏劑、橡膠膏劑相比具有明顯的劑型優勢，親水凝膠骨架材料與皮膚相容性更好，載藥量大，可反復貼敷。隨著現代醫藥工業的發展和高分子材料的廣泛應用和不斷改進，中藥凝膠貼劑的制備技術也在不斷提升和發展，將超臨界萃取技術、包合技術、固體分散、微乳化技術等逐步用于解決中藥凝膠制劑中存在的載藥量、穩定性、透皮吸收等問題。同時，新的質控技術也在不斷地應用于中藥凝膠貼劑的質量評價中，如近紅外化學成像技術應用于膏體均勻性的評價[58]；60Co-γ射線滅菌應用于凝膠貼中熱敏物質的滅菌[59]；微透析在透皮吸收研究中的應用[60]，這些新的技術方法為保障中藥凝膠貼劑的質量安全提供了技術支撐。隨著中藥經皮給藥制劑以及中藥品種二次開發的快速發展，中藥凝膠貼劑必將迎來新的發展機遇，取得新的技術突破和發展。